Межлабораторный семинар ИМКБ: Решетникова ГФ (Институт цитологии РАН, Санкт-Петербург) - доклад

кбн Решетникова Галина Федоровна (Институт цитологии РАН, Санкт-Петербург)

доклад "Взаимодействие между Met рецептором и Е-кадгерином"

В настоящее время значительное количество иследование посвящено межбелковым взаимодействиям и их роли в регулции клеточных функций. В частности большойинтерес вызывает пара Met рецептор и Е-кадгерин. Мet – трансмембранная рецепторная тирозинкиназа, участвующая во многих процессах в организме: 1)период эмбрионального развития, включая эпителиально-мезенхимальный переход, 2) заживление ран и регенерация тканей, 3) опухолевая инвазия и метастазирование. Е-кадгерин – это основной структурный белок межклеточных контактов. Существует несколько тканеспецифических форм кадгерина. Е-кадгерин экспрессируется в эпителии и обеспечивает целостность эпителиального слоя.

Высокий уровень экспресии и активности Мet обнаруживается в высокозлокачественных опухолях, для которых характерно ослабление межклеточной адгезии и высокая подвижность клеток. Однако молекулярные механизмы, лежащие в основе влияния Met на функции Е-кадгерина и наоборот, остаются слабо изученными.

В настоящем исследовании показано, что Met и Е-кадгерин колокализованы на клеточной мембране в области зрелых межклеточных контактов. Потеря межклеточных контактов приводит к тому, что рецептор не стабилизируется на клеточной мембране и накапливается во внутриклеточных компартментах. Мы впервые показали, что возможно прямое физическое взаимодействие между экстраклеточными доменами Met и Е-кадгерина. Для этого взаимодействия необходим ЕС1 домен Е-кадгерина. В клетках, экспрессирующих Е-кадгерин с делетированным ЕС1 доменом, не выявляются комплексы между Met и Е-кадгерином. Кроме того обнаружено, что Met-Е-кадгерин взаимодействие регулирует тирозинфрсфорилирование Met рецептора. Дисфункция Е-кадгерина индуцирцет лиганд независимое фосфорилирование Met рецептора по сайтам Y1003 и Y1234, но при этом докиндомен рецептора Y1349, обладающий тирозинкиназной активностью, сохраняется интактным. Так же, показано, что Е-кадерин способен модулировать уровень и длительность активации киназы ERK при активации Met.

Обсуждается гипотеза о том, что между Met и Е-кадгерином существует двунаправленное взаимодействие. Не только Met рецептор модулирует функцию Е-кадгерина. Но и наоборот, Е-кадгерин влияет как на внутриклеточную локализацию, так и внутриклеточный сигнальный путь, активируемый Met, что в свою очередь может определять специфику клеточного ответа на внешний сигнал.

P.S. В последнее время появились статьи, посвященные роли Е-кадгерина в миграции, пролиферации и дифференцировке стволовых клеток.